科学家实现丁烯酮C1-C8键专一性活化，完成光催化下高难度转化

羰基化学是有机化学的一个重要分支，利用传统热催化策略，羰基化合物不对称催化转化的发展已较为成熟。

在光照条件下，羰基化合物受激发到达单重态 S1，经历系间窜越（ISC，Intersystem Crossing）后变为激发三重态 T1，展现出与基态截然不同的反应性和选择性，可以发生一些热催化条件下难以发生或不能发生的不对称反应，但这方面的研究较少，进展十分缓慢，主要原因是反应过程涉及高活性的中间体，背景反应强，立体选择性控制极具挑战性。

图 | 曹伟地（来源：曹伟地）

近几年，四川大学曹伟地教授和团队主要致力于光介导的手性 Lewis 酸催化研究。前期，他们利用单一手性 Lewis 酸催化，通过光介导 Norrish II 型氢原子转移策略活化苄位 C-H 键，实现了邻烷基芳香酮的不对称光烯醇化/Mannich 反应 [1]。在扩展底物时发现苯并四元环酮（即苯并环丁烯酮）并未发生光烯醇化，而是发生了 Norrish I 型反应，生成了邻甲亚基联烯酮中间体，随后与亚胺反应生成苯并氮杂六元环化合物，但立体选择性不高。

这个发现引起了他们极大的兴趣，通过查阅文献得知，苯并环丁烯酮的 C-C 键断裂和重组是构建环状化合物的重要方法。然而，由于其 C-C 键键能较高，传统方法通常是在高温下使用贵金属活化，且在金属发生 C-C 键氧化加成过程中，由于 C1-C2 键氧化加成得到的芳基金属物种稳定性高于 C1-C8 键氧化加成得到的苄基金属物种，所以主要是发生 C1-C2 键活化，C1-C8 键活化研究较少。

因此，他们决定深入研究该课题，希望通过光催化策略实现苯并环丁烯酮在温和条件下的区域专一性 C1-C8 键活化转化。

在近期的一项研究中，该团队成功实现了苯并环丁烯酮与亚胺的区域专一性 C1-C8 键活化/不对称氮杂-[4+2] 环加成反应。

该成果的一个重要特点是通过光介导的单一手性 Lewis 酸催化 Norrish I 型反应，基于 C1(sp2)-C2(sp2)与 C1(sp2)-C8(sp3) 的键能和生成中间体的稳定性不同，在温和条件下实现了苯并环丁烯酮的区域专一性 C1-C8 键活化。作为一类重要的 4C 合成子，苯并环丁烯酮在天然产物全合成中有广泛应用。利用该团队发展的光催化策略，可以一步高效合成小檗碱家族化合物。该方法还被成功用于苯并环丁烯酮与醛的不对称 [4+2] 环加成反应，为具有重要用途的手性 3,4-二氢异香豆素类天然产物的合成提供了新方法 [2]。

随后，他们通过自由基捕获实验，控制实验以及密度泛函理论计算等，提出了合理的反应机理和立体控制模型最终完成了整个研究。

日前，相关论文以《光介导苯基环丁烯酮区域专一性 C-C 键活化/[4+2]-环加成反应构建异喹啉酮衍生物》（Aza-[4+2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage）为题发在Nature Communications[3]，杨良坤是第一作者，曹伟地和冯小明是通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Communications）

在研究过程中，有一件事情让曹伟地感受颇深。那是在学生（论文第一作者）毕业前三个月，关系到他能否按时毕业的论文还在投稿当中，而该研究工作还有待完善。与他同届的其他同学都已达到学校规定的毕业要求，该同学在一定程度上受到了影响，极度希望自己也能按时毕业。

随着答辩时间的临近，该同学的心理压力越来越大，甚至晚上难以入眠。2024 年 4 月 13 日，该同学向曹伟地提出将“半成品”工作修改后直接投稿。团队冯小明老师了解这个情况后，向该同学表达了他的看法：“要对自己的研究工作有信心，根据我的经验和判断，你在投的论文肯定能在答辩前接收，不会影响按时毕业。而且，博士几年读下来没能实现当初定下的目标甘心吗？”

这句话深深触动了该同学。在此后的几个月里，该同学重振旗鼓，每天都与之前一样甚至是更高强度地做实验，终于在按时毕业前一个礼拜将所有实验全部完成。后来他说，“虽然毕业过程很匆忙，但这段时光对他来说弥足珍贵，完成了对自己的承诺，实现了当初定下的目标。”这个事情让曹伟地深深领悟到了老一辈科学家的科学精神和育人理念，学生不服输的干劲也鼓舞着曹伟地在该领域继续拼搏和前进。

基于该研究工作，后续他们将发展苯并环丁烯酮参与的其他不对称开环/环化反应研究，合成更多具有重要用途的手性碳环、杂环化合物，特别在手性天然产物和药物分子的合成。

此外，他们将利用光介导手性 Lewis 酸催化策略，期望在温和条件下，发掘更多羰基化合物的不对称光催化转化，拓展羰基化学的研究和应用范围。

曹伟地补充称，自己进入光催化领域纯属一个偶然，也是科学研究中的“顺其自然”。2018 年刚回国时，基于对有机硅化学的了解，发现有机硅化合物尽管用途很广，但与其它杂原子化学领域相比，该方面研究属于比较小众的研究方向，尤其在不对称有机硅化学方面，国内外的研究小组很少。

鉴于此，曹伟地主要在不对称有机硅化学方面开展研究。通过热催化方法合成手性有机硅化合物 [4]，并通过生物活性测试，试图发现一些具有药物活性的手性分子。随着研究的进行和对有机硅化合物的进一步了解，发现有机硅试剂相比于母体具有较低的氧化电势，在光催化反应中常被用作自由基前体。于是，他将不对称有机硅化学和光催化结合起来，发展有机硅试剂参与的光介导不对称催化反应，并于 2022 年完成了他们在该研究领域的第一个研究工作：烷基硅试剂作为自由基前体对酮的不对称烷基化反应 [5]，次年他们又实现了烷基硅试剂与亚胺的首例不对称α-硅基 C-H 烷基化反应 [6]。

这些研究结果，给了他们很大鼓舞也促使他们将光介导的手性 Lewis 酸催化策略应用到更多的不对称反应中。利用该策略，先后实现了多类传统热催化难以实现的挑战性反应或不对称催化新反应，如利用单一手性 Lewis 酸催化，实现了光介导苯并环丁烯酮与醛、亚胺的不对称开环/环加成反应 [2,3]，邻烷基芳香酮与亚胺的不对称烷基化反应 [1]，吲哚衍生物与简单烯烃的不对称去芳构化 [2+2] 环加成/重排串联反应 [7]，无还原剂参与的不对称 Reformatsky 反应 [8]。此外，他们还利用廉价光催化剂与手性 Lewis 酸协同催化体系，实现了简单烷烃作为自由基前体的不对称 Giese 反应 [9]。

鉴于他们在该领域的贡献，受ChemCatChem杂志邀请，他们分别撰写了关于光催化羰基化合物转化为手性醇和有机硅试剂在光催化不对称反应中的应用的综述论文 [10]。

在未来的研究中，他们将利用光介导的手性 Lewis 酸催化策略，希望发展更多、更有用的不对称催化新反应和新方法，使手性药物、天然产物等生物活性分子的合成更加简单、绿色、精准和高效。

参考资料：

1.Chem. Sci.2022, 13, 8576

2.CCS Chem.2025, 7, 573

3.Yang, L., Li, S., Ning, L. et al. Aza-[4 + 2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage.Nat Commun15, 10866 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55110-3

4.Chem. Sci.2021, 12, 7498; 2023, 14, 8315

5.J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 22140

6.Chem. Sci.2023, 14, 4516

7.J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 23457

8.Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202500756

9.ACS Catal.2024, 14, 12031

10.ChemCatChem2023, 15, e202300893; 2024, 16, e202400385

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